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Nature:重磅!解码人体免疫系统!首次对人体免疫系统进行全面测序

有史以来第一次,科学家们对人体免疫系统进行全面测序,人体免疫系统比人类基因组大数十亿倍。在一项新的研究中,来自美国范德堡大学的研究人员对这个庞大而又神秘的系统的一个关键部分—编码循环B细胞受体库的基因—进行了测序。通过对成年人和婴儿中的这些B细胞受体进行测序,他们发现了令人吃惊的抗体序列重叠,这些重叠可能为开发在不同人群中起作用的疫苗和疗法提供了潜在新的抗体靶标。作为一项大型的多年计划的一部分,这项研究旨在确定人们能够应对和适应各种各样疾病的遗传基础。相关研究结果于2019年2月13日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“High frequency of shared clonotypes in human B cell receptor repertoires”。

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图片来自CC0 Public Domain。

这一进展之所以成为可能,是因为生物学研究与高性能前沿超级计算的结合。尽管人类基因组计划(Human Genome Project)对人类基因组进行了测序并导致了新型基因组学工具的开发,但是它没有解决人类免疫系统的规模和复杂性。

论文通讯作者、范德堡大学医学中心范德堡疫苗中心主任James E. Crowe博士说道,“人类免疫学和疫苗开发领域面临的一个持续存在的挑战是我们没有关于正常健康的人体免疫系统的完整参考数据。在当今时代之前,人们认为不可能开展这样的研究,这是因为免疫系统在理论上是非常大的,但是这篇新论文表明可以确定其中的很大一部分,这是因为每个人的B细胞受体库的规模出乎意料地小。”

这项新研究专门研究了适应性免疫系统的一部分,即循环B细胞受体,它们负责产生被认为是人体免疫力的主要决定因素的抗体。这些B细胞受体随机选择并连接基因片段,从而形成称为受体“克隆型(clonotype)”的独特核苷酸序列。通过这种方式,少量基因便可导致令人难以置信的受体多样性,从而允许免疫系统识别几乎任何新的病原体。

通过对三个成年人进行白细胞分离,这些研究人员克隆并测序了多达400亿个细胞,具体而言就是对组成循环B细胞受体的基因片段组合进行测序。这种测序深度是前所未有的。他们还对来自三个婴儿的脐带血进行了测序。他们这样做的目的在于收集少数个人的大量数据,而不是像传统做法那样收集许多人的少量数据。

Crowe解释道,“不同人体之间的抗体序列重叠率出乎意料地高,甚至在成年人和刚出生时的婴儿之间也显示出一些相同的抗体序列。”了解这种共性在鉴定能够作为在不同人群中更普遍地发挥作用的疫苗和疗法的治疗靶标的抗体中起着至关重要的作用。

一个核心问题是不同人体之间的相同序列是否是偶然的结果,还是某些共同的生物或环境因素的结果。论文共同作者、美国加州大学圣地亚哥分校圣地亚哥超级计算机中心的Robert Sinkovits博士,为了解决这个问题,这些研究人员开发出一种合成的B细胞受体库,发现“在实验中观察到的抗体序列重叠显著大于偶然发生的重叠”。

作为由人类疫苗计划(Human Vaccines Project)创建的一个独特联盟的一部分,美国圣地亚哥超级计算机中心利用它的强大的计算能力来处理数个太字节(Terabyte)的数据。人类疫苗计划的核心原则是将生物医学和高级计算联合使用。Sinkovits说,“人类疫苗项目让我们能够在比单个实验室通常能够研究的更大规模上研究问题,并且还让通常不合作的研究团体在一起合作。”

当前,这些研究人员正在继续进行合作,以便进一步扩大这项研究,包括:对适应性免疫系统的其他部分—T细胞库—进行测序;增加其他的人口统计数据,比如超级百岁老人(supercentenarian,指的是年龄在110岁及以上的人)和国际人士;应用人工智能驱动的算法来进一步分析数据集以便获得新的见解。这样做的目的就是继续探究免疫系统的共有组成部分,以便开发更安全的高度针对性的可在不同人群中发挥作用的疫苗和免疫疗法。

人类疫苗计划首席执行官Wayne Koff博士说,“由于近期的技术进步,我们如今有一个前所未有的机会利用人体免疫系统的力量从根本上改变人类健康。解码人体免疫系统在应对传染病和非传染性疾病(从癌症到阿尔茨海默病到大流行性流感)的全球挑战方面起着至关重要的作用。这项研究标志着理解人类免疫系统如何运取得重大进展,从而为通过将基因组学和免疫监测技术与机器学习和人工智能融合在一起开发下一代的健康产品奠定了基础。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Cinque Soto et al. High frequency of shared clonotypes in human B cell receptor repertoires. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0934-8.

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