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Cell:给Cas9一个开启开关,从而更好地控制CRISPR基因编辑

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在一项新的研究中,来自美国加州大学伯克利分校的研究人员利用一种称为循环排列(circular permutation)的技术,构建出一套称为Cas9-CP的新型Cas9变体,这将简化Cas9融合蛋白的设计,使得它们能够用于除了简单的DNA切割之外的多种应用,比如碱基编辑和表观遗传修饰。相关研究结果发表在2019年1月10日的Cell期刊上,论文标题为“CRISPR-Cas9 Circular Permutants as Programmable Scaffolds for Genome Modification”。

图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.11.052。

通过这个相同的过程,这些研究人员将“永远开启(always-on)”的Cas9分子转变为可激活的开关。这些开关保持在“关闭”位置,直到它们被蛋白酶激活。由此产生的蛋白酶感应的Cas9(protease-sensing Cas9, ProCas9)能够减少脱靶效应并实现分子感应,以及组织或器官特异性的基因组编辑。他们证实ProCas9可用于检测病毒蛋白酶,从而潜在地用作一种能够引发免疫反应的病原体感应系统。

论文通讯作者、加州大学伯克利分校生物化学家David Savage说,“我们并没有坚持使用大自然给我们提供的基因组编辑蛋白。这些蛋白能够经精心优化后变成适合在人细胞中使用的支架。”

诸如Cas9之类的CRISPR-Cas蛋白保护细菌免受病毒入侵。这种细菌防御系统已被改用于基因组编辑应用,比如让各种细胞类型和有机体中的基因失活。Cas9已进化为一种细菌防御系统,但是它不一定具有在哺乳动物细胞中进行基因组编辑所需的特性,比如基因组靶向时的极高准确度和精确度,或对这种酶在空间和时间上的活性进行控制的能力。

尽管构建出的Cas9融合蛋白有效地编辑DNA中的碱基,或者通过表观遗传修饰激活或抑制转录,但是每个新应用都需要深入的工程学方法并进行费时费力的优化。另一个主要障碍在于Cas9始终处于“开启”状态。缺乏对这种蛋白的活性的控制使得难以靶向特定细胞或组织,从而能够导致不想要的基因组编辑和更大的脱靶基因组损伤,并且阻止使用Cas9作为细胞事件的分子记录器。

为了克服这些障碍,Savage和他的团队使用循环排列来重新设计Cas9的分子序列,因而更好地控制它的活性并为融合蛋白构建更优化的DNA结合支架。这种Cas9重新连接方法涉及将这种蛋白的末端(即它的氨基端和羧基端)与肽接头(peptide linker)连接,同时在不同的位置上分割它的序列,从而产生新的相邻的氨基端和羧基端。

这些研究人员发现Cas9对循环排列具有很强的延展性。这种蛋白的多个区域具有热点,这些热点可在多个位置上打开,从而产生多样性的Cas9-CP,所产生的Cas9-CP可用作高级融合蛋白的支架。目前,Cas9的氨基端和羧基端是固定的,并且它们并不适合放置用于结合DNA的融合蛋白。相比之下,这些新的蛋白支架的末端更靠近这种蛋白的DNA相互作用界面,并且经优化后可高效地构建融合蛋白。

这些研究人员接下来通过设计肽接头来产生ProCas9,并且这种肽接头足够短以便将这种蛋白限制在没有活性的状态,随后引入可利用匹配的病毒蛋白酶加以切割的序列。此后,这些ProCas9经调整后可作为利他的能够检测病原体并对它们作出反应的防御系统。当通过切割这种肽接头激活这些ProCas9时,它们产生大量的DNA损伤并杀死受感染的细胞。

论文共同第一作者、加州大学伯克利分校的Christof Fellmann说,“我能够畅想一下各种生物医学应用,在这些应用中,Cas9-CP和ProCas9将允许我们更好地了解疾病过程,并且能够让CRISPR-Cas基因组编辑和修饰的转化应用更加安全。”

在未来的研究中,这些研究人员将致力于开发Cas9融合蛋白,用于碱基编辑和表观遗传修饰。此外,他们计划测试ProCas9是否可用于构建完整的合成免疫系统。人们也可能开发对内源性蛋白酶敏感的ProCas9用于靶向特定细胞,比如对癌细胞的基因组进行编辑。Savage说,“我们的ProCas9系统在任何适合于控制Cas9的情况下都是有用的。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Oakes and Fellmann et al. CRISPR-Cas9 Circular Permutants as Programmable Scaffolds for Genome Modification. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.11.052.

使用AI加快抗衰老疗法开发 Insilico达成合作

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近日,两家领先的抗衰老生物技术公司Elevian和Insilico Medicine(英科智能)宣布达成一项研发合作伙伴关系,将共同开发靶向GDF11(生长分化因子11)途径以及相关靶点的口服药物。

Elevian致力于开发能重塑青春,提高再生能力的药物,有潜力预防和治疗与衰老相关的疾病。其科学创始人在哈佛大学干细胞和再生生物学系工作时发现,血循环中的GDF11因子可以帮助心脏,大脑,肌肉和其它组织再生。Elevian已获得哈佛大学关于调节衰老的循环因子的专利组合的全球独家权利。该公司正在开发靶向GDF11途径的新药,其主要候选药物(重组人GDF11)已在心力衰竭,阿兹海默病,中风,2型糖尿病和年龄相关肌肉功能障碍的临床前模型中证明有效。该公司还计划发现和开发靶向GDF11途径的新型蛋白质,抗体和小分子药物。

Insilico是一家人工智能(AI)公司2018年,该公司被CB Insights评为全球100大AI公司之一。Insilico的科学家致力于延长人类的健康寿命,并致力通过卓越生物标志物发现、药物开发和数字医学,改革药物发现及药物开发过程的每一步。

此外,Insilico使用包括生成对抗网络(GAN)和强化学习(RL)在内的AI技术,应用于那些具有已知配体但尚无具体靶标的疾病,为它们生成具有新分子结构的候选药物。除与大型医药公司合作外,公司内部也在进行药物发现项目,包括癌症,皮肤疾病,纤维变性,帕金森病,阿尔茨海默症,肌萎缩性脊髓侧索硬化症,糖尿病,肌肉减少症,和衰老方面的药物。

此次合作中,依据Elevian提供的与靶点相关的生物和结构数据,Insilico将利用深度学习技术,识别具有预期生物作用的小分子。基于不断虚拟和生物筛选的迭代,科学家将先从现有的化合物和分子构建模块库开始,继而缩小潜在候选药物的名单。基于迭代的结果,随后Insilico还将提交一系列创新de novo候选化合物名单。

“我们很高兴与Insilico合作,”Elevian的首席执行官Mark Allen先生说,“利用Insilico的先进AI技术,我们不仅能加快药物开发进程,两家公司更是肩负着共同的使命——消除与年龄有关的疾病、延长人类健康寿命。”

“我们期待与Elevian合作。GDF11是个非常激动人心的通路。Elevian的科学家来自哈佛大学和其他知名机构,是这一领域的世界领军人物。他们的管理层有着实实在在的愿景,致力于从事卓越的研究,并以前所未有的速度,将研究成果转化为拯救生命的产品 。”Insilico的创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士说。

JAMA:关于艾滋病HIV的科学很清楚,检测不到就等于无法传播

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美国国家卫生研究院(NIH)的官员说,近年来,大量的临床证据已牢固确定了HIV未检测到就等于没有传播(Undetectable = Untransmissible, U=U)的概念在科学上是合理的。 U = U意味着通过服用抗逆转录病毒药物(ART)和坚持接受这种治疗来实现并维持无法检测到的HIV病毒载量(即血液中的HIV含量),HIV感染者将无法通过性传播途径将这种病毒传播给其他人。来自美国国家过敏与传染病研究所(NIAID,它是NIH的一个下属机构)的官员在JAMA期刊上撰写一篇标题为“HIV Viral Load and Transmissibility of HIV Infection”的评论性文章,综述了支持U=U的科学证据,并讨论了广泛接受这一信息的意义。

图片来自CC0 Public Domain。

在这篇新的评论性文章中,NIAID主任Anthony S. Fauci博士及其同事们总结了大型临床试验和验证U = U的队列研究的结果。具有里程碑意义的接受NIH资助的HPTN 052临床试验表明在血清学上不同的异性恋夫妇之间,当携带HIV的性伴侣体内的HIV病毒载量持续受到抑制时,HIV在这些异性恋夫妇之间没有发生相关联的传播。随后,PARTNER和Opposites Attract研究证实了这些发现并将它们扩展到男同性恋人中。

这些NIAID官员指出,确认HIV治疗为预防策略和接受U=U概念为科学合理的做法会产生许多行为、社会和法律影响。通过预防HIV传播,U=U能够有助于控制HIV流行病,而且它还能够减少许多HIV感染者所面临的耻辱感。

U = U作为HIV预防方法的成功取决于通过按规定每天服用ART药物来实现和维持不可检测到的HIV病毒载量。许多因素,包括无法获得高质量的医疗保健,都能够让ART治疗的依从性变得困难。为了提高U = U的整体成功率,这些NIAID官员强调了实施帮助患者保持治疗并解决日常治疗面临的障碍的计划的重要性。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Robert W. Eisinger et al, HIV Viral Load and Transmissibility of HIV Infection, JAMA (2019). DOI: 10.1001/jama.2018.21167.

全基因组测序揭示蒙古族遗传结构

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基因测序技术让人类对基因多样性有了更深入的了解,然而从目前所收集到的蒙古族遗传资料来看,数量依然有限。为解决这一问题,内蒙古民族大学生命科学学院白海花及其团队等人对175名蒙古人进行全基因组测序,以揭示蒙古族的遗传结构,相关研究结果以《175名蒙古人的全基因组测序揭示特定种群的遗传结构》为题,于11月6日发表在《自然—遗传学》上。

大约在1000年前,蒙古帝国扩张,蒙古族的统治疆域曾北至俄罗斯的西伯利亚,南至中国南海,东北至黑龙江,西南至缅甸泰国境内,蒙古族民众也因此四散各地。目前全球大约有1000万蒙古族人,他们主要居住在中国北部,蒙古和俄罗斯南部。

但是,对于蒙古族人如何影响其他地区、其他民族的遗传结构,人们不得而知。

该研究选取了来自中国北部和蒙古的六个不同部落/地区的175例样本,包括阿巴迦族、卡勒哈族、奥拉特族、布里亚特族、索尼德族和霍钦族,其中男性72例,女性103例。所有样本的父母双方均为蒙古族,以蒙古语为第一语言。

研究收集样本外周血以获得基因组DNA并测序,共获得11724千兆位(Gb)的总基因组序列。研究者将此次获得的基因组序列与“千人基因组计划”结合起来,确定蒙古族与其他不同族群间的基因关系。

研究发现,各部落中阿巴迦族、卡勒哈族、奥拉特族和索尼德族差异最小,蒙古部落之间的分化程度超过了其他东亚人,此外,还有少量分化发生在蒙古族人和美国混血儿之间。这填补了美洲原住民和东亚人两个种群之间存在的遗传“鸿沟”。

研究进一步表明,欧亚大陆北部人口之间发生了大量的基因流动,亚洲北部、东部和东南部人口之间的联系更为紧密。该项研究是对全球基因目录重要且及时的补充,为东亚人的遗传学奠定了基础,为了解蒙古常见的遗传变异和个体的遗传变异提供了基础信息,使蒙古人和相关的人口受益于精准医学成为可能。

据了解,该研究已在科技部指导下进行了审查,并获得人类遗传资源的批准。所有参与者均同意以书面形式使用他们的基因组数据。

生物医药基因测序健康旅游品牌推荐

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22世纪,是生物医药的世纪,从基因检测到dnacexu ,从微生物组到免疫治疗,从干细胞移植到肿瘤抗癌,从转化医学到精准医疗,从基因抗衰老到国外医疗健康旅游,人们对健康的追求永无止境,与健康领域相关的产业蓬勃发展,这里给大家推荐一些基因测序、健康旅游的商标等知识产权,期待合作。

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罗氏宣布用于肿瘤学研究的新一代测序 AVENIO肿瘤组织分析试剂盒正式上市

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近日,罗氏宣布在全球推出三种新一代测序(NGS)AVENIO肿瘤组织分析试剂盒——AVENIO肿瘤组织靶向试剂盒、扩展试剂盒以及监测试剂盒。这些试剂盒可检测实体瘤中的全部四种突变类型,是对罗氏用于肿瘤学研究的新一代测序(NGS)ctDNA试剂盒的补充。AVENIO仅限研究用的即用型试剂盒所组成的产品线可为实验室提供所需的试剂及软件,用于仅通过单一DNA工作流程来确定实体瘤的基因组特征。

“我们很高兴能够通过推出这些创新的试剂进一步帮助全球研究者们持续推进对个体化肿瘤学的研究。”罗氏诊断首席执行官Michael Heuer表示:“这三种即用型AVENIO肿瘤组织分析试剂盒可提供涵盖全部四种突变类型的相关检测内容,用以支持各种需要进行基因组分析的病例;同时,也是对之前推出的液态活检AVENIO ctDNA检测的补充。”

与2017年推出的AVENIO ctDNA分析试剂盒相似,AVENIO肿瘤组织分析试剂盒符合美国国家综合癌症网络(NCCN)指南,用以支持肿瘤学研究。研究人员现在可以利用AVENIO新一代测序肿瘤学检测系列产品,通过使用福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织或血浆来分析各类型实体瘤的基因组复杂性,以便在五天内从任何一种工作流程中获得详细结果。

“癌症是一种非常复杂且动态的疾病,因此获得详细且准确的恶性肿瘤基因组图谱至关重要。通过将新的AVENIO肿瘤组织试剂盒与包含准确匹配基因成分的ctDNA试剂盒相结合,罗氏创造出了一种创新的系统,不仅能够用于实体瘤的基因组分析,还能更好地了解肿瘤异质性以及肿瘤负荷随着时间推移而产生的变化。”华盛顿大学医学院放射肿瘤学助理教授Aadel Chaudhuri博士表示。

关于AVENIO肿瘤组织分析试剂盒

AVENIO肿瘤组织分析试剂盒仅供研究使用,不可用于临床诊断。三种新一代测序肿瘤组织检测试剂盒目前都可用于肿瘤研究:

1,AVENIO肿瘤组织靶向试剂盒是包涵17个基因位点的综合基因组分析检测,用于识别与指南相关的生物标志物。

2,AVENIO肿瘤组织扩展试剂盒是包涵77个基因位点的综合基因组分析检测,以及与指南相关和新兴生物标志物。除了临床研究中已识别的基因突变外,它还可用于分析一些充分表征的基因突变。
3,AVENIO肿瘤组织监测试剂盒含有197个基因位点,用于纵向监测肿瘤负荷的基线变异。

每个试剂盒均包含DNA提取、质量控制(QC)、文库制备以及靶向富集所需的试剂。AVENIO系列试剂盒采用积极的QC策略以帮助实验室优化样本输入,及检测超过99%已通过QC的FFPE样本中的变异。[3]当与在肿瘤学分析服务器上运行的二级分析软件配对时,实验室可以分析测序数据并生成测序QC、变异及分析一致性报告。AVENIO系列试剂盒采用罗氏强大的杂交捕获靶向富集技术,在单个DNA工作流程中分析全部四种突变类型:单核苷酸变异(SNVs)、插入或缺失突变(indels)、融合以及拷贝数变异(CNVs)。罗氏旨在通过AVENIO新一代测序肿瘤学检测系列产品,让测序变得简单,适用于日常。

集结号-中国的精准医学计划在行动!

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集结号-中国的精准医学计划在行动!

——P4 China第三届精准医疗年会携精彩话题载誉归来,期待您的参与!

 

从2016年国家启动了精准医学研究的重点专项至今已达两年,第一批第一阶段的项目验收已经结束,翘首以盼的研究进展与阶段性成果也呼之欲出、等待揭晓。

主题为通过大队列、大数据与多组学技术研究突破,革新肿瘤防诊治的全周期,P4 China2018第三届国际精准医疗大会将于12月1-2日再度于北京盛大开启!两天三大会场精彩设置:队列与多组学转化研究论坛、精准医疗产业技术开发论坛,以及肿瘤精准诊断与用药研究论坛,分别围绕科研转化、技术开发、以及应用探索进行深入分享与探讨。

首批精彩议题与嘉宾抢先看

2016年、2017年 “精准医学研究”重点专项从代涛主任、到指南编制专家、到具体项目负责人等政策及科研代表,带来队列与多组学转化的最新成果与转化突破:

在队列与多组学转化研究论坛,您将收获学习到

  • 中国精准医疗计划实施的最新进展与审评监管要点
  • 国内万人大队列研究的最新成果与数据转化
  • 如何将生物样本库与多组学科研向临床转化,加快应用
  • 多组学研究的最新成果转化与应用突破
  • 生信分析在多组学研究中的最佳实践

 

临床肿瘤专家、分子医学诊断专家,以及肿瘤学科科研PI汇聚,分享从肿瘤精准诊断到精准免疫治疗、靶向,与综合治疗联合用药的最新研究与应用实践:

在肿瘤精准诊断与用药研究论坛,您将收获学习到:

  • 学习前沿技术(液体活检、人工智能、大数据挖掘与集成等)在临床肿瘤诊治的应用策略、医学解读与领先实践
  • 追踪肿瘤免疫治疗的精准诊断与个体化用药的领先临床实践
  • 学习肠道微生态基因与检测对于肿瘤治疗的作用与前沿应用
  • 掌握新型生物标志物在肿瘤早筛、诊断、个体化用药、预后与复发监测中的发现与应用研究

 

大数据、液态活检、人工智能等技术开发领先企业技术与开发精英荟萃,畅聊产业开发的战略布局、开发进展以及技术难点解析:

在精准医疗产业技术开发论坛,您将收获学习到:

  • 分子诊断试剂盒注册报证的政策法规追踪
  • 突破蓝海,学习优秀企业临床级与消费级商业模式、市场趋势
  • 掌握样本前处理及核酸提取的前沿技术、质控标准与规范
  • 创新液体活检技术的突破与开发、转化进展
  • 临床级与消费级基因测序的大数据发现与转化布局

 

更多演讲嘉宾及详细话题,请点击进入https://a.eqxiu.com/s/gGKx5Mcx

 

特别限时优惠来袭:

10 月31日下午6:00之前报名,将享受减免5 00元的早鸟价格。 

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邮箱:p4china@bmapglobal.com

网站:www.p4china.com

 

人类是否正在面临生育力危机?

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近年来,科学家们通过研究发现,压力或会影响人类的生育力,随着生活节奏加快以及人类生活方式的转变,如今很多因素都影响着人类的生育力,比如饮食、药物、精神状态等等;我们又该如何解决所面对的生育力问题呢?本文中小编就对相关研究进行整理,分享给大家!

选自:生物谷

【1】Am J Epidemiol:压力或会降低女性的生育力

doi:10.1093/aje/kwy186

在北美地区,大约20%-25%的育龄女性以及18%-21%的育龄男性都会报告每天有心理压力,尽管此前研究结果表明压力会降低受孕的几率,但很少有研究分析压力对一般人群夫妻生育能力的影响。近日,一项刊登在国际杂志American Journal of Epidemiology上的研究报告中,来自波士顿大学医学院的科学家们通过研究发现,高水平的压力与女性受孕概率降低直接相关,但对于男性来说却并不是这样。

研究者Amelia Wesselink说道,尽管这项研究并没有明确证明压力会引发不孕,但其却提供了证据支持了心理健康对于育龄女性怀孕的重要性。文章中,研究人员利用来自PRESTO(Pregnancy Study Online)研究的数据,PRESTO研究计划是目前研究人员正在进行的一项早孕队列研究计划,研究者会对夫妻追踪12个月或者直到其怀孕为止;研究人员工队4769名女性和1272名男性进行了追踪调查,参与者并没有不孕史,而且也并没有尝试怀孕超过6个月经周期。

【2】冷冻卵子:如何保存女性的生育力?

新闻阅读:Egg freezing: the reality of putting your fertility on ice

当人们想到女性冷冻卵子时,通常会认为是一个女人想要在事业上获得成功而推迟做母亲的一种方式,有些公司甚至为其女性员工提供了类似这样的资助。卵子冷冻通常是对没有准备好做母亲的女性进行一项手术,从其卵巢中取出一些健康的卵子以备将来使用。这项技术的支持者指出,有数据显示,使用一种新型的卵子冷冻技术能够有效提高女性卵子的冷冻存活率和后期的妊娠率,这种冷冻过程称之为玻璃化作用,这种技术能够让复苏的冷冻卵子与新鲜卵子一样,取得较高的受精成功率。

但英国皇家妇产科学院呼吁各方在卵子冷冻的问题上保持谨慎,在一项最新的研究报告中,研究人员指出,卵子冷冻技术能够为一些女性提供推迟生育的可能性,这一技术并不能保证将来女性妊娠后的活产率、同样该技术也存在一定的风险,且价格昂贵。

【3】Human Reprod:平角内裤还是三角内裤?研究表明:宽松的内裤或有利于男性精子产生

doi:10.1093/humrep/dey259

近日,一项刊登在国际杂志Human Reproduction上的研究报告中,来自哈佛大学公共卫生学院的研究人员通过研究发现,与不穿平角内裤的男性而言,经常穿平角内裤的男性的精子浓度和总的精子计数水平较高,研究结果表明,某些款式的男性内裤或会抑制其精子的产生。

研究者Lidia Mínguez-Alarcón表示,当夫妻考虑孕育后代时,男性在内裤选择上或许应该做一些改变了。此前研究结果表明,男性阴囊温度升高会负面影响睾丸的功能,但关于不同类型内裤是否以及如何影响精子产生的多项研究结果似乎并不一致;这项研究中,研究人员就进行了大量研究来分析男士内裤与其精液质量的关系,研究人员对正在生殖中心进行治疗的656名男性的精液样本和信息进行分析,男性的年龄分布在32-39岁之间,研究人员让其完成了一份调查,其中包括男性在前三个月所穿的内裤款式,比如平角内裤、比基尼等。

【4】警惕!持续压力会降低精子质量

新闻阅读:Prolonged stress can impact quality of sperm, study says

根据以色列内盖夫本·古里安大学和索罗卡大学医学中心完成的最新研究,持续的压力(例如军事冲突带来的压力)会严重影响精子的质量。

这项研究于近日在以色列举办的辅助生殖和遗传学国际峰会上进行了展示,表明在处于压力的状态下获取的精子中超过1/3(37%)运动能力较低。

“此前已经知道精神压力对生殖有负面影响,但是少有研究探索压力对精子质量的影响。” 来自内盖夫本·古里安大学健康科学系的Eliahu Levitas博士说道。“这项研究表明持续的压力对镜子质量有严重负面影响。”

【5】精子数过低并不仅仅是一个生育问题

新闻阅读:Low sperm count not just a problem for fertility

根据最近的一项临床研究,男性的精子数量不仅仅能够反映其生殖能力,而且还反映了其它健康风险。相关结果在最近于芝加哥召开的第100届内分泌学会议上得到了展示。”我们的研究表明精子数量过低会伴随着其它代谢异常、心血管异常以及骨质疏松等情况的出现”,该研究的主要作者Alberto Ferlin博士说道。

“男性不孕伴随着其它健康问题的发生,会影响人们的寿命以及生活质量”,Ferlin说道,”生育方面的检测能够给男性的健康以及疾病的预防提供有效的信息”。

具体地,作者发现一半的男性存在精子数量过低的症状,而且相比精子数量正常的群体体脂率更高(即腰围更大、BMI更高);血压更高、低密度脂蛋白水平更高而高密度脂蛋白的数量则更低。此外,精子数量过低的男性患代谢症状的比例也公告,这些代谢异常因子都会提高患糖尿病、心脏病以及中风的风险。此外,精子数量过低的男性会出现胰岛素耐受等导致糖尿病发生的问题。

【6】Sci Rep:关键基因突变导致女性不孕

doi:10.1038/srep44667

贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和莱斯大学发现了:某个基因的突变可能会是导致女性不孕的原因,该研究发表在《Nature》子刊《Scientific Reports》上。

资深作者Ignatia B. Van den Veyver博士表示”目前,有大约10-15%的夫妇患有不孕不育以及50%女性患有习惯性流产的原因不明。” Van den Veyver是贝勒大学妇产科学、分子及人类遗传学教授,也是贝勒大学及德克萨斯儿童医院的临床产前遗传学主任,他表示:”研究发现,基因突变导致NLRP家族的某些基因失去功能,导致习惯性流产、胎盘发育异常、着床前胚胎丢失或是极罕见的出现胎儿发育障碍,致使女性不能够顺利妊娠。”

文章第一作者Sangeetha Mahadevan是转化生物学与分子医药项目的毕业生,目前在Van den Veyver的实验室从事博士后研究工作。他表示:”带有这些基因突变的女性在其他方面均与常人无异,因而她们也无法察觉这些突变会导致她们无法怀孕。我们建立了小鼠模型,来探究NLRP2和NLRP7基因失活影响正常生殖及受精的机制。”

【7】Genetics:新药物或能解决癌症治疗后出现的女性不孕症状

新闻阅读:Drug may curb female infertility from cancer treatments

根据一项最新的研究,一类现存的药物或许能够保护女性癌症患者在接受抗癌治疗之后出现严重不育的负面效应。

通过放疗或化疗的方式治疗癌症的女性患者往往会出现不育的情况。根据康奈尔大学医学院2006年的一项研究,40%的女性乳腺癌患者会出现卵巢衰竭的症状,即其卵巢丧失正常功能,从而导致不育。

女性与生俱来拥有一定数量的卵细胞,即卵子的前体,但这些卵细胞属于机体最脆弱的细胞类型,很容易受到癌症治疗的影响。

【8】Nat Med:用卵原干细胞治疗女性不孕真的靠谱吗?

doi:10.1038/nm.3775

有研究称干细胞疗法将可用于治疗女性不孕。但在最近一篇发表在国际学术期刊Nature Medicine的最新文章中,来自哥德堡大学和卡罗林斯卡学院的研究人员对干细胞是否能够形成新的卵细胞提出了质疑。

文章通讯作者Kui Liu教授表示,从2004年开始就有研究人员在他们的研究中宣称他们在小鼠和人类中发现了卵原干细胞,美国OvaScience公司也已经启动了相关项目。

在这篇文章中,研究人员对干细胞是否能够产生新的卵细胞提出了质疑,Liu教授与来自卡罗林斯卡学院的Outi Hovatta教授共同领导了这项研究,他们表示分离干细胞的步骤不具有特异性,同时分离得到的干细胞也不能形成新的卵细胞。

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【9】睡眠时间或影响男性的生殖能力! 每天7-9小时最佳

新闻阅读:Sleep can affect male fertility

近日,来自波士顿大学公共卫生学院的研究人员通过研究发现,睡得太多或者太少都会影响男性的生殖能力,对于男性而言最佳睡眠时间或是每天晚上7-8个小时;在对790对夫妻进行跟踪研究后,研究者发现,较短(低于6个小时)或者较长(高于9个小时)的睡眠时间会明显降低女性的怀孕概率。

以睡眠8小时为参照点,在一年中的任何一个月份,睡眠时间低于6个小时或高于9个小时的男性都会降低42%让伴侣怀孕的概率,研究者认为,对这种现象最好的解释或许就是激素的影响,不孕不育的专家都知道,睾酮对于生殖功能非常重要,而且每天大多数睾酮的释放都会在男性睡眠过程中发生,换句话来说,在很多研究中男性总的睡眠时间和睾酮水平存在着正向的关系。

【10】人类生殖力下降罪魁祸首!衣物洗涤释放化学物质损伤精子

有研究指出,在一些湖泊和河流中发现的能扰乱激素水平的化学物质,归根结底可能来源于洗衣机。

很长时间以来,科学家一直对阻燃剂和一些用于使塑料变得柔韧的化学物质(如邻苯二甲酸酯)出现在自然环境中感到困惑,因为产生这些物质的工厂都已经被严格管理,不允许有任何泄漏。邻苯二甲酸酯和阻燃剂在自然中出现很令人担忧,因为它们可能是导致自20世纪40年代以来男性精子数量急剧下降的罪魁祸首。

如果女性体内的邻苯二甲酸酯含量过高,也会导致性冷淡发生的可能性升高。近期英国研究者发表的一篇论文显示,犬类的生殖力自1988年以来也出现了下降,因为它们与人类分享着同样的生活环境。

现在,加拿大多伦多大学的研究者表示,他们已经找到了这些化学物质污染自然环境的原因。研究显示,人类的衣物纤维会富集这些化学物质,而在洗衣服的时候,这些物质会释放到洗衣机的排出的废水中,之后进入污水处理系统。这些化学物质中只有不到20%会被污水处理厂提取出来,因此大部分还是进入了河流和湖泊中。(生物谷Bioon.com)

 

肿瘤分子标志物检测助力实现肿瘤精准治疗

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随着医学科技的不断进步,肿瘤诊疗已经从经验医学、循证医学进而迈入精准医学时代。其中,伴随诊断和靶向治疗是实现肿瘤精准医疗的重要组成部分,通过对分子标志物的精确检测可以为临床提供更多有价值的医学信息,帮助实现个体化医疗。

日前,在厦门举办的第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年CSCO学术年会期间,罗氏诊断肿瘤精准医疗卫星会邀请到复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任蔡三军教授和上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授共同担任主席,复旦大学附属肿瘤医院大肠外科副主任医师彭俊杰教授和广东省肺癌研究所副所长张绪超教授就肿瘤分子标志物及其检测技术在肺癌和结直肠癌领域的最新应用与进展进行了深入的分享与探讨。

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复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任蔡三军教授

上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授(1)(1)

上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授

复旦大学附属肿瘤医院大肠外科副主任医师彭俊杰教授_2(1)(1)

复旦大学附属肿瘤医院大肠外科副主任医师彭俊杰教授

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广东省肺癌研究所副所长张绪超教授

 

ctDNA检测:结直肠癌从规范治疗迈向精准治疗

随着对诊断信息的要求日趋复杂与全面,可同时检测多种标志物的一体化的检测平台(All in One)成为现今肿瘤精确诊断的发展主流方向。二代测序技术(NGS)在这方面的独特优势为实现精准医疗提供了可能。基于NGS平台的ctDNA检测是新兴的液态活检技术,可实现对肿瘤全基因图谱的非侵袭性检测,并具有样本可及性高、可持续监测等特点,在肿瘤治疗和管理全程中的每个阶段都有潜在的应用价值,通过对基因组的分析可早期解析致癌的关键突变、指导治疗选择并监测耐药突变,同时通过连续液体活检对分子的定量分析,可提供疗效监测、肿瘤负荷和预后评估等。

蔡三军教授介绍道:“以结直肠癌为例,从患者的早期分子分型、临床治疗方案选择到预测患者疗效、监测耐药突变,结直肠癌肿瘤分子生物标志物的应用(如KRAS、BRAF和MMR等)贯穿于患者的全程管理中,给予最可能获益的患者以最合适的治疗方案。”

研究显示,随着肿瘤治疗周期的增加,ctDNA与肿瘤负荷情况的一致性更佳,监测ctDNA水平有助于全面监控肿瘤变异情况,从而指导转移性结直肠癌的治疗决策[1]。ctDNA在II期结直肠癌预后预测方面也具有明确的价值,术后ctDNA阴性者复发风险较术后阳性患者明显降低(HR=18),在临床复发风险较低的患者中,术后ctDNA阴性的预测价值更大(图1)。

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图1

另据发表于Nature的研究显示,ctDNA在监测结直肠癌治疗后关键基因突变扩增方面具有广阔的应用前景:在西妥昔单抗(cetuximab)治疗出现部分进展前近10个月,ctDNA 中KRAS突变位点水平即显著升高,其升高时间也较早(图2)[2]

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图2

彭俊杰教授指出:“相较传统的CT、CEA等检测手段,超高灵敏度ctDNA检测方案能够在更深层次发现分子水平的微小肿瘤负荷,同时完成肿瘤基因谱的鉴定,检测结果与肿瘤组织检测一致性高,可以起到检测患者耐药突变,监测患者病程发展,提示预后等作用,从而更早完成对于癌症复发的预警并指导下一步治疗策略。”

伴随诊断:肺癌精准治疗的第一步

作为一种与靶向药物相关联的体外诊断技术,“伴随诊断”主要通过检测人体内蛋白、突变基因的表达水平,识别最佳用药人群来指导靶向治疗,使患者获得最大的生存益处。张绪超教授指出:“如今,肺癌分型已经从组织学分型逐渐细分为基于驱动基因的分子分型,国内外诊疗指南均一致推荐在诊断时对患者进行驱动基因检测。EGFR突变类型与EGFR-TKIs疗效密切相关,使用EGFR-TKIs治疗前必须以伴随诊断方法检测患者的EGFR状态。”

cobas® EGFR突变检测是几乎所有主流EGFR-TKIs药物在全球范围内获批的伴随诊断。今年4月和8月,cobas® EGFR Mutation Test v2已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于靶向药泰瑞沙(TAGRISSO®)及易瑞沙(IRESSA®)一线伴随诊断。cobas® EGFR Mutation Test v2是首个也是当前唯一一个获得FDA批准既可使用组织也可使用血浆作为样本的肿瘤检测,并获得多个大型国际多中心注册临床研究(如ENSURE,AURA2,AURA3,FLAURA等)及非注册临床研究(如FASTACT2,Aarhus Study,ASPIRATION,AURA等)采用并验证。近日,该检测也已获得中国食品药品监督总局批准用于非小细胞肺癌肿瘤组织样本中EGFR基因突变检测,而针对血浆样本的适应证目前正在注册中。

基于NGS的ctDNA检测可实现动态持续监测,覆盖EGFR基因全部区域的同时亦可消除肿瘤异质性,可应用于针对肿瘤耐药机制的跟踪、药物疗效的早期预测与肿瘤预后精准判断。研究显示,对于EGFR T790M突变阳性的患者,以组织检测作为参考,比较AS-PCR、ddPCR和NGS方法血浆检测EGFR突变情况,NGS方法检测EGFR T790M突变的灵敏度较AS-PCR及ddPCR高(图3)。[3]

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图3

周彩存教授点评道:“先检测、后治疗,利用伴随诊断指导靶向用药是当前肺癌诊疗的最佳方案。临床必须使用被批准与药物配对、并且经验证的伴随诊断来筛选最适合接受药物治疗的患者,从而提高患者受益,减轻患者负担。除此之外,基于NGS的ctDNA检测EGFR突变在肺癌靶向治疗和后期动态监测的临床试验数据渐趋成熟,也期望能够早日应用于临床。”

作为用于液体活检和组织体细胞突变的检测试剂盒,罗氏诊断AVENIO ctDNA与肿瘤组织分析试剂盒涵盖检测单核苷酸变异(single-nucleotide variant, SNV)、拷贝数变异(copy number variations, CNV)、融合(fusion)及插入-缺失(insertion-deletion, InDel)等多种不同突变类型,广泛覆盖当前临床和科研所涉及的多种突变,在肺癌、结直肠癌等多种晚期实体肿瘤中被广泛应用。

 

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[1] Giulia Siravegna,et al. Nature medicine 2015;21(7)

[2] Misale S, et al. Nature. 2012 Jun 28;486(7404):532-6.

[3] M. Ahn, et al. OA 10.01 2017 IASLC

诱发体重增加的原因究竟是什么?肥胖基因、肠道菌群还是热量过剩?

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选自:生物谷

如今随着肥胖率的不断增加,饮食和减肥产业目前美国就有大约700亿美元的价值,但我们很多人仍然对诱发体重增加的因素感到非常困惑;其中三个常见的因素就包括基因、肠道微生物组和机体的能量摄入,那么这三种因素到底在诱发肥胖上能占到多大比重呢?

图片来源:neurowiki2013.wikidot.com

基因

从物种层面上来讲,基因与肥胖发生还是存在一定关联的,但是对于个体而言,基因或许并没有我们想象中那么有影响;那么这又是为什么呢?

与灵长类动物相比,我们人类或许应该被称为“胖猿”(fat ape),与大猩猩和黑猩猩相比,我们机体的脂肪常常能够以脂肪的形式储存更多能量,因此如今人类已经进化到能够储存更多的能量来为机体大脑提供能量了。然而对于个体而言,基因或许并没有扮演如此重要的角色,截至目前为止,研究人员仅发现了大约100个基因与体重有关,而且这些因素加起来仅能解释不到3%的机体体重指数变化。

研究人员通过全基因组关联性研究鉴别出的与肥胖相关性最大的基因为FTO基因,BMI增加的FTO突变相对常见一些,其在大约42%的人群中都存在。然而FTO基因仅能够解释0.3%的BMI差异,而最新研究显示,携带这些突变体的人群能够通过少吃多动的方式来轻松减肥。

因此,我们需要知道的是,基因或许并不是独立运作来增加体重的,其能与我们所摄入的食物以及运动来相互协调,从而调节机体的体重。

图片来源:emptycagesdesign.org

肠道微生物组

我们的机体中存在着大约30万亿左右的细菌,很多细菌生活在机体肠道中,其对包括肥胖在内的各种疾病都存在一定的影响,而且目前研究人员正在进行相关的研究。益生菌补充剂中含有一些活细菌,比如乳杆菌属,益生元是一种特殊类型的纤维,其能通过促进肠道中有益菌群的生长来改善肠道健康。

有研究表明,摄入3个月的益生菌补充剂能够将体重平均降低0.6公斤,而最近一项研究中,研究人员将益生菌和益生元疗法的数据进行结合分析后也得出了相似的结论,也就是说,进行益生元或益生菌治疗后,参与者的体重会发生下降。

而另一种能够改善肠道菌群的方法或许就是粪便移植了,然而研究人员在确定是否这种疗法的效果前,还需要进行大规模的系统性研究来评估粪便移植对机体体重减轻的影响效应。

图片来源:commons.wikimedia.org

千焦耳

我们通常会将摄入的能量比喻为卡路里,但其公制单位为千焦耳,1卡路里等于4.2千焦耳,从理论上来讲,如果你能将摄入的千焦耳降低10%,你就能够降低10%的体重,此前研究人员对117名健康参与者进行了为期两年多的研究,结果证实了上述理论的正确;相反,当研究人员对253名参与者进行为期两年多的研究后,他们发现,能量摄入水平的增加能够有效预测机体体重的增加。由于参与者的自我报告中低估了35%的能量摄入,因此研究人员对于个体的能量摄入必须进行谨慎客观地衡量。

因此,我们机体的基因和肠道微生物组都会影响机体体重的增加,但其所影响产生的效应相对温和,而从另一方面来讲,热量(千焦耳)或许掌握着控制机体体重调节的关键,当更多的卡路里(千焦耳)被用作食物而不是燃料时,机体体重就会增加。

(生物谷Bioon.com)

参考资料:

【1】Nyberg ST, Batty GD, Pentti J,et al. Obesity and loss of disease-free years owing to major non-communicable diseases: a multicohort studyLancet Public Health. 2018 Aug 31. pii: S2468-2667(18)30139-7. doi:10.1016/S2468-2667(18)30139-7

【2】Pontzer H, Brown MH, Raichlen DA, et al. Metabolic acceleration and the evolution of human brain size and life history. Nature. 2016 May 19;533(7603):390-2. doi: 10.1038/nature17654

【3】Locke AE, Kahali B, Berndt SI, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature. 2015 Feb 12;518(7538):197-206. doi: 10.1038/nature14177

【4】Ruth J.F. Loos,Giles S.H. Yeo. The bigger picture of FTO – the first GWAS-identified obesity gene. Nat Rev Endocrinol. 2014 Jan; 10(1): 51–61. doi:10.1038/nrendo.2013.227

【5】Katherine M Livingstone, George D Papandonatos,Jose C Florez, et al. FTO genotype and weight loss: systematic review and meta-analysis of 9563 individual participant data from eight randomised controlled trials BMJ,  2016; 354, doi:10.1136/bmj.i4707

【6】Ron Sender,Shai Fuchs,Ron Milo, et al. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in HumansCell (2016) doi:10.1016/j.cell.2016.01.013

【7】Essays on health: microbes aren’t the enemy, they’re a big part of who we are

Amy Loughman, Tarsh Bates. July 3, 2017 4.08pm EDT

【8】H. Borgeraas, L. K. Johnson, J. Skattebu, et al. Effects of probiotics on body weight, body mass index,fat mass and fat percentage in subjects with overweightor obesity: a systematic review and meta-analysis ofrandomized controlled trialsEtiology and Pathophysiology (2018) doi:10.1111/obr.12626

【9】George KunnackaI John, Lin Wang, Julie Nanavati, et al. Dietary Alteration of the Gut Microbiome and Its Impact on Weight and Fat Mass: A Systematic Review and Meta-AnalysisGenes 2018, 9(3), 167; doi:10.3390/genes9030167

【10】Das SK, Roberts SB, Bhapkar MV, et al. Body-composition changes in the Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy (CALERIE)-2 study: a 2-y randomized controlled trial of calorie restriction in nonobese humansAm J Clin Nutr. 2017 Apr;105(4):913-927. doi: 10.3945/ajcn.116.137232

【11】Stice E, Durant S. Elevated objectively measured but not self-reported energy intake predicts future weight gain in adolescentsappetite. 2014 Oct;81:84-8. doi: 10.1016/j.appet.2014.06.012

【12】Hall KD, Guo J. Obesity Energetics: Body Weight Regulation and the Effects of Diet CompositionGastroenterology. 2017 May;152(7):1718-1727.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2017.01.052

【13】Genes, joules or gut bugs: which one is most to blame when it comes to weight gain?

Andrew Brown. September 17, 2018 4.11pm EDT

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