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摘要
经过25年的投资，基因治疗药物的商业化进程已经发展到一个关键节点。4种基因疗法已经在美国和欧洲上市，生物制药公司也在美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的监督下持续跟进，140多个针对非肿瘤适应症的基因治疗产品正在临床开发中，这些药物在许多情况下仅单次用药就可能产生治愈性疗效，造福广大患者。随着基因治疗的逐渐成熟，生物制药企业必须制定相关策略，优化自身能力，帮助改善患者的健康状况，同时抓住更多商业机遇。影响基因治疗产品商业化的两个关键维度包括：竞争水平和患者的流行病学。根据这两个维度，我们可以将基因治疗机会的典型模式细分为四种：
- 典型模式1：流行率驱动的竞争性机会；随着接受基因治疗的患者增加，可接受治疗的目标患者随之减少，因此产品的快速上市非常关键
- 典型模式2：发病率驱动的竞争性机会；由于患者死亡率高，患病人群通常相对较少，因此重点应该放在发病人群的治疗上
- 典型模式3：流行率驱动的非竞争性机会；通常因为治疗难度大或者未满足的需求较小而存在大量未接受治疗的患者
- 典型模式4：发病率驱动的非竞争性机会；发病率与流行率相比相对较大，市场中的竞争者少
根据基因治疗管线产品所属的典型模式，生物制药公司必须在竞争激烈的市场中改进市场定位，应该考量的因素包括：患者亚群的未满足需求、产品能够满足哪些治疗目标、创新定价模型、灵活的商业基础设施、在治疗基础之上提供增值服务、进行能够证明产品价值的研究（例如：卫生经济学和临床实效研究，头对头的比较）等。此外，根据市场进入的时机，每个基因治疗公司都必须对他们的市场定位进行评估，制定解决方案，从而让患者和公司利益相关者都能通过这些基因治疗产品获利。
在本报告中，L.E.K.集中探讨了基因治疗的非肿瘤市场，总结出生物制药公司在面对基因治疗市场竞争时应该关注的制胜因素和战略考量，从而帮助他们更好地进行市场定位，为患者带来福利并创造价值。本报告上篇，我们将集中探讨基因治疗的背景和市场格局，竞争日益加剧的基因治疗市场及可治愈性疾病的患者动态。基因治疗的背景和市场格局
基因治疗的发展历程始于1990年9月14日，当时的一项临床试验开始治疗第一个腺苷脱氨酶缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）患者。在中国，基因治疗药物今又生（Gendicine）于2004年获得国家食品药品监督管理局的批准上市，成为世界上首个获批上市的商业基因治疗产品。2005年，溶瘤病毒产品安柯瑞（Oncorine）也在中国获批上市。目前，已有300个基因治疗产品已经上市或正在FDA和EMA的监管下进行开发，这些基因治疗产品都涉及持续的编码蛋白质的DNA转移，并利用了多种体内和体外技术（图1）。显然，越来越多的基因治疗产品正在准备上市，基因治疗药物将与小分子药物和其他生物制剂一样，成为治疗性产品的一部分。根据罕见病药物的成功概率，我们对目前基因治疗产品管线进行了分析，预计未来5年内可能会有20种产品获批。麻省理工学院最近的一份报告也预计未来5年中可能会有10至20种基因治疗产品上市。基因治疗产品的批准流程可能会逐渐加快，FDA前局长Scott Gottlieb预测到2025年，每年都会有10至20种基因治疗产品获批。
图1
在研的基因治疗产品
注释：美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）最新公布的临床Ⅰ期产品和上市产品；另外还有11个非肿瘤和114个肿瘤基因治疗产品正在其他地区进行研发资料来源：L.E.K.研究；L.E.K.对Informa Pharmaprojects的分析在300多个已经上市或在研的基因治疗产品中，大约有100多个是针对非肿瘤适应症的，这些产品可直接为患者提供缺失或缺陷基因副本（例如：RPE65、SMN1、HBB、F8），其中Spark公司（已被罗氏收购）的Luxturna和诺华的Zolgensma都是最先上市的重要产品。这些产品通常通过直接替换、替代或补充缺陷基因来治疗罕见疾病。早期的临床结果显示，包括上文提到的两种产品在内的许多基因治疗产品都能够为患者的生活带来极大且持续的改变。产品的销量也展现出增长潜力，Zolgensma在2019年第三季度的销售额超过1.5亿美元，2019年第四季度达到1.8亿美元，2020年第一季度达到1.7亿美元；Luxturna目前的年销售额超过1亿美元。除了这100多种一对一地功能性基因增强产品以外，大约还有40个在研的非肿瘤基因治疗产品是通过外源基因来完成某种形式的基因扩展。这些疗法包括VY-AADC和ADVM-022。VY-AADC能够提供芳香族L-氨基酸脱羧酶的编码基因，促使帕金森患者大脑壳核中产生多巴胺；ADVM-022是一种编码阿柏西普的腺相关病毒载体，能够治疗湿性年龄相关性黄斑变性。尽管作用机制不尽相同，但各种基因治疗的商业吸引力非常大，众多大型生物制药公司纷纷加入竞争。前景被看好的基因治疗产品已经吸引了这些公司的目光，很多公司已经开始通过收购（例如：诺华收购AveXis；罗氏收购Spark；安斯泰来同意收购Audentes）（图2）和其他合作（例如：辉瑞与Bamboo、Sangamo和Spark达成了基因治疗协议；罗氏与Sarepta达成了合作协议）对基因治疗进行大举投资。随着有关基因治疗产品疗效的临床数据持续输出，L.E.K.预计这一趋势将继续发展，生物制药企业未来还会建立更多合作伙伴关系，进行更多收购活动。L.E.K.在其再生医学专题报告中对该领域在亚太地区的机遇和挑战也进行了分析和研究。
图2
最近生物制药公司的基因治疗交易和价值
资料来源：L.E.K.研究与分析竞争日益加剧的基因治疗市场
许多基因治疗针对的适应症已经有其他被批准的疾病修正治疗方式以及丰富的产品管线。新的基因治疗产品必须与现有的小分子药物、基于蛋白质的治疗方式、不同的管线产品以及其他高度相似的基因治疗产品共同竞争。目前有54种基因治疗产品高度集中在13种相关的适应症中（图3），另外还有更多已经上市或在研的非基因治疗产品也是针对这些适应症的。这些适应症主要是血液、代谢或眼科相关的疾病（这些疾病领域中存在一些利于治疗药物开发的因素）。例如：血友病A和血友病B市场都属于典型的竞争激烈的市场。这两种血友病都是由于缺乏凝血因子而引起的，具有多种治疗方案，其中包括多种替代创新疗法（图4）。这两种适应症一直以来都是通过凝血因子替代来进行治疗，非基因治疗产品的竞争力非常强，特别是在血友病A领域，重磅产品包括罗氏的Hemlibra, Alnylam的临床后期产品Fitusiran等。面对当前激烈的竞争环境以及不断出现的富有竞争力的新进入者，拜玛林、Spark以及其他在基因治疗方面领先的生物制药公司必须思考如何才能实现最佳定位。
图3
基因治疗竞争市场
注释：获批的或临床试验阶段的基因替代疗法（按适应症）；仅包括有三种产品及以上的适应症；缩写包括 MPS（黏多糖病）、SCD（镰状细胞病）、 ß Thal（β地中海贫血）, EB（先天性表皮松解症）、LCA （先天性黑蒙症）、RP（色素性视网膜炎）以及wAMD （湿性年龄相关性黄斑变性）资料来源：L.E.K.研究；L.E.K.对Informa Pharmaprojects的分析当然也有竞争较少的市场，特别是在以往的治疗手段通常无效的眼科市场。一些常见的基因突变确实有较多的公司参与对应疗法的开发。而对于一些不常见的病症，目前就只有一两种疗法能够治疗。基因治疗公司必须根据市场的竞争水平来优化自身商业战略。在竞争激烈的市场，某些情况下公司可能需要更快地推出产品，还有一些情况下可能需要研发更有效的治疗药物，这意味着公司必须准确把握产品市场定位。其他与定价、市场准入、患者参与等方面相关的决策也将会受到影响，公司必须根据不同的情况分别加以考量。
图4
与基因治疗竞争的其他疗法
注释：具有非基因治疗产品竞争的竞争性生物制药典型模式的示例，部分基因治疗药物在研或已获批
资料来源：L.E.K.研究与分析可治愈性疾病的患者动态
在非肿瘤领域，基因治疗药物能够治疗很多不同的疾病，其中最主要的是种系单基因遗传病。这些基因治疗药物所针对的遗传病通常会造成大量发病或死亡。但是，很多这些基因突变通常与生命体兼容，使得患病人群具有一定的生存能力。造成患者早期夭折的基因突变疾病（例如：I型脊髓性肌萎缩症）相对罕见，因为导致该疾病的突变会随着该人群的死亡而被淘汰。从商业化的角度来看，这意味着在单基因遗传病中，有治疗需求的患病人群要远大于发病人群（图5）。患病人群指的是已经患有某一疾病的人口，他们通常需要治疗来减轻病症。发病人群指的是新发生的病例，不管是在脊髓性肌萎缩症（SMA）、肌小管病变（MM）、腺苷脱氨酶缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）中，还是在其他更复杂的多基因遗传病中都存在发病人群，只不过这些疾病更为罕见。发病人群带来的机会往往也伴随一定的挑战，例如：需要推动早期诊断，应该采取相比于针对患病人群不同的方式抓住这些机会。
图5
基因治疗产品竞争激烈的适应症中的患者特征
注释：基因治疗产品所针对的适应症的流行率除以发病率的结果能够帮助预估患病群体和新发群体的大小；合理假设产品上市后拥有10年的独占期，几乎所有的竞争适应症都将主要受益产品上市后存活的患者；缩写包括MPS（黏多糖病）、SCD（镰状细胞病）、ß Thal（β-地中海贫血）、EB （大疱性表皮松解症）、LCA（先天性黑蒙症）、 RP（色素性视网膜炎）和wAMD （湿性年龄相关性黄斑变性）37-42资料来源：L.E.K.研究与分析目前对于疾病领域的市场机会是以患病人群为主还是以发病人群为主并没有明确界定，但我们认为，患病人群是发病人群的10倍以上的疾病就可以被划分为“以患病人群为主”；低于10倍的则被划分为“以发病人群为主”（图6）。这一假设是基于一个事实：合理估计一种新药物拥有10年的市场独占期；对于任何疾病来说，那些超过10年都没有有效疗法治疗的患者，会是未来最先受到关注的。结合基因治疗的市场竞争动态与患病/发病人群这两个维度，我们可以得出四个基因治疗产品的竞争机会典型模式，每一种典型模式都代表不同的商业需求（图6）。了解基因治疗产品在这两个坐标轴上的位置非常重要，药企能够据此制定理想的商业策略。
图6
市场竞争以及部分基因治疗市场中的患者特征
注释：部分基因治疗产品，包括所有竞争适应症（按竞争水平和患病/发病率划分）；缩写包括MPS （黏多糖病）、SCD（镰状细胞病）、DMD（杜氏肌营养不良）、LCA（先天性黑蒙症）、 RP（色素性视网膜炎）、wAMD （湿性年龄相关性黄斑变性）、SMA（脊髓性肌萎缩症）、MM（肌小管病变）和SCID （重症综合性免疫缺陷）资料来源：L.E.K.研究与分析关于作者：
曾凡凡(Evan Zeng), Peter Rosenorn , Ricardo Brau 及Matt Mancuso。曾凡凡 (Evan Zeng)，Peter Rosenorn及Ricardo Brau均为L.E.K.咨询合伙人，Matt Mancuso是高级项目总监。欲阅览完整报告，请点击访问以下网页链接：https://www.lek.com/zh-hant/insights/sr/gene-therapy-competitive-dynamics
