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在本报告中，L.E.K.集中探讨了基因治疗的非肿瘤市场，总结出生物制药公司在面对基因治疗市场竞争时应该关注的制胜因素和战略考量，从而帮助他们更好地进行市场定位，为患者带来福利并创造价值。本报告下篇，我们将集中探讨基因治疗市场机会的典型模式，相关案例及对基因治疗公司的启示。
基因治疗市场机会的典型模式
典型模式1：流行率驱动的竞争性机会大部分基因治疗产品针对的是患病人群数量大、目标人群是发病人群10倍以上的适应症。大量的患者群体能够带来更多的商业机会。在这类适应症中，10年内未得到有效帮助的患者数量要超过发病人数，L.E.K.将其定义为“流行率驱动”（图6）。大量的患者为日益激烈的竞争创造了更大的市场空间，可能会出现更多针对性的治疗产品。同时，这些适应症中的患者将迅速消耗，商业成功更依赖于短期市场机会。在流行率驱动的竞争性机会典型模式中，竞争程度高的领域可能会出现胜者为王的局面。率先进入市场的治愈性疗法，或者紧随其后的疗效差异化程度高的疗法可能会出现竞争，这些领先的产品都会去争夺不断缩小的患者群体（图7）。在这些竞争市场中，时机和初始优势非常重要，因为基因治疗只需要单次注射就可能起到治愈的效果，患病人数会迅速减少。如果某种产品并非第一个上市，或是在竞争对手上市后的一到两年之内才推出，那么市场中的大部分机会都会在该产品上市前就被已上市的产品抢占。因此，率先上市基因治疗产品的生物制药企业将会拥有很大的潜在优势。首个产品上市后，患病群体可能会大幅减少，因此药企在快速跟进或者推出二代产品时必须对剩余市场进行评估，以确定该市场是否值得进入。后来者还需要对于自己的基因治疗药物进行评估，以确定是否能够提供差异化产品，从而保证成功上市；还可以考虑治疗首个上市产品没有触及的患者亚群，不管是从定价还是从创新支付的角度而言，这都有可能会是一个商业创新因素。
图7
典型模式1：流行率驱动的竞争性机会
资料来源：L.E.K.研究与分析在以患病人群为主且竞争激烈的疾病领域中，药企必须采取相应的战略措施。在竞争激烈的适应症中，生物制药公司必须迅速认识到他们在市场中的角色，并进行适当的战略规划。
案例分析：
血友病A血友病A是一个流行率主导的竞争性的适应症，市场中有几个典型公司正在基因治疗领域展开竞争。所有竞争者都面临一些关键的战略决策，这些决策关乎基因治疗产品的开发和商业化。目前最先进的治疗血友病A的基因治疗候选产品是拜玛林的Valrox，虽然FDA此前在完整答复函中将Valrox的上市推迟了两年（图8）。尽管如此，Valrox仍然是最有可能第一个上市的产品，该产品将惠及广大患者，并在竞争者上市前就获得稳固的市场地位。为了迅速触及和治疗患者，拜玛林必须消除各方的疑虑，包括向FDA提供有关产品的长期疗效的研究数据。此外，拜玛林还需要考虑到Valrox的生命周期管理（可能针对最初不符合资格的患者），以最大化资产生产率。随着最易识别的或病重的患者得到治疗，药企可能需要制定其他策略来继续发现和帮助有需求的患者。紧随拜玛林之后的还有一些其他公司的重要产品，公司对这些产品都有其独特考量。罗氏的Spark的领先产品SPK-8011正在进行关键性临床试验。辉瑞和Sangamo合作开发的SB-525也已经有可靠的数据输出。这些公司都在迅速跟进，他们的考量与拜玛林不同，他们必须积极寻找自己在治疗范式中的具体定位，必须对剩余的未满足的需求（例如：疗效持续时间更长）以及未得到治疗的人群进行评估，尤其是每个患者亚群的规模、严重程度以及中和抗体状态。这些快速跟随的公司需要了解他们自己的产品如何与首推产品区分开来，以便为患者提供足够的价值，使患者选择替代疗法。
图8
典型模式1案例分析：治疗血友病A的基因治疗产品（临床阶段）
注释：有5个竞争者正在对6种治疗血友病A的产品进行研发，研发进展和已产出的临床数据各有不同；按照预计的上市时间进行的分类可能会因为临床试验结果、公司的战略决策或者其他原因而发生变化资料来源：公司官网和新闻；ClinicalTrials.gov；L.E.K.研究与分析除了这些领先的竞争者以外，还有两个临床试验阶段的产品：拜尔/ Ultragenyx的DTX-201和武田制药的TAK-754。这些都代表了有潜在前景的具备早期安全性和有效性数据的第二代产品。血友病A的大部分市场已经被先行者和快速追随者抢占，这些第二代产品只能瞄准少数新发病患者。第二代疗法必须要足够差异化，才能提高使用率。
典型模式2：发病率驱动的竞争性机会“发病率驱动”指的是患病人群较小、市场机会依赖于新发病人群（图9）。由于患病人群小，竞争可能会受到限制，竞争机会主要来源于发病人群。市场空间只能容纳一定数量的产品，如果市场中已经存在类似的基因治疗产品或者其他类型的药物，新进入者可能很难立足。在由发病率驱动的竞争机会中，开发基因治疗药物的公司必须注重药物的有效性、安全性和长期疗效，才能为不断更新的发病患者提供最好的治疗。
图9
典型模式2：发病率驱动的竞争性机会
资料来源：L.E.K.研究与分析在新发病人群中，产品是否是第一个上市对于基因治疗公司而言可能并不是关键，因为不管什么时候上市，最好的产品总能获得可观的市场份额。开发基因治疗产品的药企应该更注重产品的差异化，并保证产品领先于其他同类产品，从而让患者能够得到最好的治疗，研发的公司也能够赢得医生和支付方的支持。除了优化产品本身，如何识别和触及患者也非常重要，因为发病率驱动的适应症的死亡率通常都很高，这可能会对治疗窗口产生限制。患者、医务人员、医院和倡导团体的教育也十分关键，能够有效促进产品的尽快使用，让尽可能多的患者受益。在发病率驱动的适应症中，许多患者群体都太小，不足以支撑多个竞争者。而生物制药企业应该只有在确信自己的跟随性产品能够实现差异化并且足以取代之前上市的产品的情况下才能进行进一步的研发（图9）。基因治疗公司会发现，首个产品上市之后推出的产品以及后续的第二代产品要进入这一市场很难，尽管发病人群在不断补充市场机会。属于这种情况的公司必须对产品格局的变化加以考量，并确定是否存在市场机会。后续推出的产品必须在疗效、所针对的患者亚群或价格优势方面与已经上市的产品有一定的区别。
案例分析：脊髓性肌萎缩症（SMA）符合发病率驱动的竞争性机会典型模式的适应症很少，其中脊髓型肌萎缩症（SMA）市场能够提供一些启示。诺华此前推出了针对脊髓性肌萎缩症（SMA）的产品Zolgensma，我们可以通过这一案例来了解如何在以发病率驱动的竞争性市场中进行基因治疗产品的开发和上市。脊髓型肌萎缩症（SMA）的成因是SMN1基因丢失或突变，严重程度通常由SMN2基因拷贝数决定。SMA患者都面临重大挑战，未得到治疗的I型患者最严重，通常2岁之前就会夭折，II型和III型患者的死亡率也非常高，还会同期患有运动功能相关的并发症。美国每年只有400名患者发病，竞争空间似乎非常有限，但价格却足够高到允许多个竞争者存在。2016年，首个疾病修正疗法Spinraza正式上市，该产品在当时是减缓病情发展的唯一药物选择，一经推出便迅速获得可观的市场份额。基因治疗药物Zolgensma上市后面临着许多商业挑战：首先，Zolgensma必须在上市之初取代Spinraza。区别于Spinraza这一终身治疗药物，Zolgensma能够通过单次用药为患者带来长期疗效，甚至治愈患者。Zolgensma的长期疗效的确能够让其使用率上升，但这也代表它只能通过一次性治疗收回全部价值，而不是通过终身治疗获得长期价值。因此，Zolgensma的首期支付价格要比Spinraza贵很多，它的市场价格是210万美元，而Spinraza在第一年的市场价格是75万美元。从长远来看，Zolgensma的一次性给药和首期支付成本尽管可能更具成本效益，但还是可能会给医保报销带来障碍。为了提供更多的选择，诺华对Zolgensma进行了其他保险计划的安排，包括风险分担和以及5年左右的分期付款计划。综合来看，这些商业创新可能会让药物的使用率上升，从而帮助减轻支付方的负担。Zolgensma已经成功进入SMA市场，诺华公司2019年的销售额超过3.6亿美元，并准备在2020年继续深入目标市场。Zolgensma能够获得成功的部分原因可能包括：产品的差异化、合理的定价机制以及诺华基于SMA患者和市场竞争分析所做出的其他战略选择。任何迅速跟进的或第二代基因治疗产品都必须将Zolgensma、Spinraza甚至Risdiplam纳入考量范围。在这样一个拥挤的市场，药企必须清楚市场是否还能容纳更多的基因治疗竞争者，并且思考怎样的差异化产品才能在上市后实现商业成功。在推出基因治疗产品前，药企可能还需要对患者亚群和新的定价模式进行探索。
典型模式3：流行率驱动的非竞争性机会流行率驱动的非竞争性机会典型模式体现的是另一种动态情况（图10）。虽然患病群体比发病群体大得多，但在这些适应症市场中，竞争者较少，基因治疗产品有更好的市场机会。竞争少可能是由于患者的绝对数量少，或者非基因治疗药物在疗效或给药等方面存在挑战。患病率比发病率高，这说明患者的病症可能不那么严重，且可以通过目前的标准治疗很好地进行管理。该典型模式中首先进入市场的基因治疗产品的竞争对手可能会更少，因此识别患者往往比与其他产品竞争更重要。由于这类患者可能数量很少，或者不太需要立即治疗，药企要想识别目标患者，就必须重视患者触及以及与倡导团体的合作。另外，如果病人的症状较轻，支付方支付昂贵费用的意愿可能会很低，因此药企还需考虑如何定价。总结来说，在流行率驱动的非竞争性市场，创新定价和患者触及是基因治疗公司针对率先上市的基因治疗产品应该考量的首要因素。药企在推出快速跟进的和第二代产品时必须考虑是否能找到足够数量的罕见患者以及市场格局是否允许多个竞争者的进入。其他重要的考量因素还包括产品的差异化和积极的患者触及。
案例分析：脑性肾上腺脑白质营养不良（ALD）基因治疗市场仍处于新兴阶段，流行率驱动的非竞争性市场案例很少。其中一个具有启示意义的案例是脑性肾上腺脑白质营养不良（ALD），一种罕见的儿童X连锁神经退行性遗传病。蓝鸟生物的Lenti-D是唯一一个针对该适应症的基因治疗候选产品，其他非基因治疗产品的研发都还仅限于早期实验，Lenti-D可能会是第一个上市的该类产品，预计将于2021-2022年左右获批。蓝鸟生物在推进该产品上市的过程中必须考虑多个因素：由于患者数量少，且难以识别，公司必须制定针对性的上市策略；利益相关者的触及非常重要，尤其是要对患者和护理人员进行教育，普及有关肾上腺脑白质营养不良（ALD）的疾病知识，提供相关治疗选择的信息；蓝鸟生物的患者倡导团体也将是推动产品渗透的一个重要因素。
图10
典型模式3：流行率驱动的非竞争性机会
资料来源：L.E.K.研究与分析该产品只需单次用药就可能产生治愈性的疗效，蓝鸟生物表示其在定价和医保方面存在一些挑战。目前公司正在考虑采取以价值为基础的定价方式，也可能采取开创性的风险分担模式。目前正在考虑的几种方法包括最长可达5年的分期付款，并且可能只有在治疗有效的情况下才需要付款。产品的最终价格尚未确定，蓝鸟生物将对诸多因素加以评估，从而为所有利益相关者优化产品价值。
典型模式4：发病率驱动的非竞争性机会最后一种市场机会是发病率驱动的非竞争性机会（图11）。这些疾病的死亡率可能很高，因此患病人群相对发病人群而言较少，限制了潜在的市场机会。许多生物制药企业可能不会考虑在这些领域寻求机会，而那些正在考虑推出相关产品的公司则必须对以下几个因素进行考量：首先，抢先上市可能比产品本身的成功更重要，因为较大的发病人群会不断地对市场机会进行补充，即使是后上市的产品也能获得一定的市场份额；其次，未得到治疗的人群寿命有限，药企必须快速识别患者；基因治疗产品能够挽救患者的生命，价格可能会非常高，药企需要进行定价创新（基因治疗产品可能是唯一的最有效的治疗药物，因此可能会存在溢价）。与该领域相关的基因治疗公司必须考虑的主要因素还包括差异化，这与疗效和如何触及患者相关。
图11
典型模式4：发病率驱动的非竞争性机会
资料来源：L.E.K.研究与分析
案例分析：肌小管病变（MM）属于此类型的案例较少，其中肌小管病变，一种X连锁神经肌肉障碍可作为典型案例。除了症状管理或呼吸机辅助以外，患者几乎没有其他治疗选择，只有一种基因治疗产品正在临床研发中。日本安斯泰来/Audentes的AT-132正在进行临床二期试验，如果临床试验获得成功，该药物将有可能成为第一个上市肌小管病变基因治疗产品。尽管肌小管病变市场中存在巨大的未满足的需求，但可能也只能容纳一个竞争者。基因治疗公司应该着重考虑如何迅速开始对患者进行治疗，因为18个月大的肌小管病变患者的死亡率高达50%。另外，患者教育也十分重要，基因治疗公司应该增进患者对基因治疗产品的疗效的了解，从而提高药物上市后的使用率，同时吸引更多患者入组参与临床试验。目前在该领域的研发管线中还没有表现突出的快速跟进的产品或第二代产品，如果出现，疗效的差异化将是一个关键的考量因素。其他公司可能需要在AT-132的疗效或患者亚群的治疗等方面有所改进。也就是说，其他公司都必须对AT-132上市后的市场定位以及市场是否能够容纳更多的竞争者加以考虑。目前还没有治疗肌小管病变的疾病修正疗法，正在开发此类药物或相似药物的公司可能需要对药物的疗效、患者触及以及定价等关键因素进行考量。第一个针对该适应症的基因治疗产品上市后，其他跟进的公司必须对最新的标准治疗进行评估，因为一个小的或者大幅缩水的市场可能不足以提供一个有吸引力的切入点。
对基因治疗公司的启示
基因治疗市场仍然处于欠发达阶段，只有四种疗法获批，但这一市场在未来几年的快速增长趋势明显，基因治疗生物制药公司面临着为患者带来价值的巨大机遇。为了实现这一点，相关公司必须对基因治疗产品的所有研发阶段的战略因素加以考量，尤其要注重上市的时机和市场定位，以制定最佳的市场进入策略。本报告中提出的四个典型模式旨在为基因治疗公司提供一个有效框架，帮助公司了解自身在基因治疗市场竞争中的定位，报告还提供了结构化的方法来进行战略制定和商业规划。治愈性基因治疗药物的发展正处于一个关键阶段，基因治疗公司应该思考以下问题：
- 您的公司属于哪种典型模式？
- 您在该典型模式中的竞争定位是什么（例如：您的产品是第一个还是第二个上市，是否是疾病修正疗法）？
- 成功的关键因素和必须克服的挑战是什么？
- 为了克服这些关键挑战，您需要对研发、临床、商业化以及患者触及等方面进行哪些关键战略考量，还需要哪些解决方案（例如：创新定价和报销模式、针对性的患者触及、更加持久的药物疗效）？
定价是最为关键的挑战之一。在竞争状况的基础上，药企必须对定价进行考量，并根据与基因治疗制造商/支付方的谈判确定最终范围。目前，基因治疗产品的定价仍然存在争议，争论点在于现有产品的价格是过高还是过低。企业可能需要为这些基因治疗产品制定新的定价策略，还可能需要借助第三方的分析来指导定价（例如：美国临床与经济评论研究所ICER），并考虑到产品的治愈性性质。前文提到Zolgensma的价格超过200万美元，这一价格是在ICER估算范围内的。此外，Valrox的价格可能在200万美元到300万美元之间。与必须反复用药的非治愈性的产品相比，通过单次用药就能产生治愈性疗效的产品要更具优势。长远来看，基因治疗产品可能更省钱，但对于支付方而言，药物的首期支付费用仍然是一个不小的数目。基因治疗的其他报销模式仍在探索之中。只要产品有效，支付费用就可以在较长的期限内报销。Spark和哈佛朝圣者健保针对眼科基因疗法Luxturna商讨出一种报销方式，即支付方根据患者在治疗30天、90天以及30个月后的改善情况来进行支付。如果治疗效果不佳，Spark将为哈佛朝圣者健保退还部分付款。其他患者可能会寄希望于“未来”产品，即提前向药物研发公司支付少量保费，以支持产品的开发，产品获批后将通过保险覆盖以合理的价格出售给患者。公司甚至可能在患者触及项目中提供这些药物，诺华公司已将Zolgensma纳入其管理用药项目（MAP），此类项目旨在为产品尚未获批的国家的患者提供支持，诺华公司还计划向符合条件的患者免费提供100剂Zolgensma。然而，这样的项目也可能带来挑战：如何决定优先给哪些患者用药，是根据疾病严重程度，还是药物在患者所在国获批的时间，又或者是其他因素？要克服定价和医保方面的挑战，基因治疗公司和支付方必须创新，只有创新才能更好地进行定位，从而更加可持续地为患者提供基因治疗产品。如果情况不是很复杂，公司还可以根据竞争来制定不同的策略。例如：如果一个生物制药公司认为它的产品效果比竞争对手的更持久，那么就可以采取按时间段报销的模式（如果合法的话），在这种模式下相对较低的首期价格就能带来优势。而对于更有效的产品，公司同样可以根据未来支持性护理成本进行风险分担协议的谈判。对正在开发基因治疗产品的公司而言，根据每个目标市场的竞争水平和潜在患者的动态平衡准确地进行市场定位十分关键。基因治疗公司必须根据不同的情况有针对性地进行一系列考量，包括一直在强调的定价、产品的上市及上市顺序、生命周期管理等。尽管基因治疗市场即将经历诸多变化，但我们相信，基因治疗公司都能够不断地随之发展，解决基因治疗产品开发的具体问题，最终研发出创新药物，为更多以前无法治愈的患者提供治疗。
关于作者：
曾凡凡(Evan Zeng), Peter Rosenorn , Ricardo Brau 及Matt Mancuso。曾凡凡 (Evan Zeng)，Peter Rosenorn及Ricardo Brau均为L.E.K.咨询合伙人，Matt Mancuso是高级项目总监。欲阅览完整报告，请点击访问以下网页链接：https://www.lek.com/zh-hant/insights/sr/gene-therapy-competitive-dynamics