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被称作科学界希特勒的他,在用基因测序摆脱死神

世界上的路有很多,天才们往往走的都是与众不同的那条。美国生物学家克雷格·文特尔就是这样一位不循规蹈矩的天才,他曾一人单挑六国科学家,仅用两年时间就完成了人类基因组序列的测定。嫉妒的同行们把他比作是希特勒,但也有人说,他是最接近上帝的人。

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在世界上最豪华的、配有沙发、私人浴室和水果盘的检查室里,对我的身体检查开始了。检查室在今天就是我的家。首先是一管接一管的验血,接下来是两次35分钟的核磁共振,机器在拍摄我整个身体的照片时,R.E.M乐队和U2乐队的歌曲会盖过机器发出的声响。 然后是心脏的超声检查。午餐吃的是尼斯风味的沙拉。之后要提供一份粪便的样本。接下来是一项认知测试:字符在计算机屏幕上以惊人的速度闪烁。还有我不想做的心脏CT扫描,一开始我以为我这个年纪的人并不需要这项检查。

“在越南,我曾解剖过18至22岁年轻人的尸体,其中很多都患有心血管疾病,” 该实验的设计师克雷格·文特尔耸了耸肩,(语气中有种不祥的意味),“我们确实发现了些东西,但问题是你怎么利用它。”

基因天才克雷格·文特尔为一家新的创业公司筹集了3亿美元。 /Ethan Pines, Forbes

是的,这就是克雷格·文特尔。在20世纪90年代后期,由于政府资助的人类基因组计划进展缓慢,克雷格颇受挫折,于是他比原计划提早两年进行人类DNA的测序工作(他也是第一个拥有自己完整基因序列的人),自那以后,他再也没有放慢步伐。受达尔文乘小猎犬号环球航行,并在途中发现了数千种新物种的启发,他也曾效仿此行环游世界。克雷格发明了合成生命的技术,借此创办了三家公司。在被前途无量的塞雷拉基因组公司解雇前,他已经是个亿万富翁了。

现在,在取得历史性突破的17年后,他带着自己最具野心的项目回归了。他从塞雷拉、通用电气等投资方处筹集了3亿美元用于新公司——人类长寿公司,该公司试图获取他帮助解锁的DNA信息,寻找如何利用这些信息欺骗死神,延长几年甚至几十年寿命。

这个项目的核心是健康核(Health Nucleus)品牌下价值25,000美元的身体检查,也就是我正在做的这个(要说明的是:我的检查免费)。这项检查非常彻底,但许多医生认为这是错误的检查方法。 克利夫兰诊所心脏病内科的主席史蒂文·尼森说:“对多种筛查措施的研究表明,这项检查弊大于利。你做了全身的核磁共振检查,很幸运你的身体并没有什么毛病。我并不认为这是个好机器。”

文特尔对此不屑一顾,他承认“我们正在筛选健康的人,很多医生不喜欢这样。对此我的回答是:你怎么知道他们是健康的?现在大多数人还在使用中世纪的健康定义:如果你看起来不错,你自己也感觉不错,别人就觉得你就是健康的。对此我们有不同的看法。”

现年70岁的文特尔拿自己举例。去年,他做了全身检查并发现患有前列腺癌,不过去年11月已被治愈。诺贝尔奖得主汉密尔顿·史密斯,那个被他称为“科学谬斯”的男人,在85岁被发现肺部长有致命的淋巴瘤。史密斯随后也被治愈,他的预后也不错。

以坏脾气闻名的文特尔全然不在意以往获得的成就,其他人也一样。他在DNA研究中的突破是20世纪伟大的科学成就之一,但他从未赢得过诺贝尔奖。学界认为比起科学他对利益更感兴趣。 “他是一个不安分的人,总是通过傲慢又挑衅的方式获得补偿,”一位之前的合作者如是说。同样地,尽管文特尔的发现颠覆了整个行业,随着与旧时投资方和上司关系的断裂,他的事业波折不断,与亿万富翁的身份也只能亲密地擦肩而过。哈佛大学遗传学教授乔治·丘奇说,“他已经激怒了很多人,这很遗憾。”

对此,人类长寿公司提供文特尔最后一个机会去完成自己的遗世之作,让那些科学家对自己有所敬重,并顺便挣上几十亿。人类如何死亡,何时死亡,几乎百分之百的人类都想知道答案,而文特尔的研究将撼动这个命题的根基。

文特尔作为海军医护专员正在照顾病人。

无论是已开发还是未开发的,从文特尔出生的那一刻起,他就显示出他的潜力。他在加利福尼亚州米尔布雷市长大,即新兴的硅谷附近。高中时的他成绩非常糟糕,以至于他妈妈有时怀疑他吸毒。文特尔未来能成功的预兆首先体现在游泳上。最初的他很平庸,但在一个教练告诉他一些技巧后,他好胜的性格被彻底激发。三个月的疯狂训练后,文特尔再未输掉一场比赛。 “如果能再来一次,我会参加奥运会,”文特尔说, “但是林登·约翰逊改变了我。

游泳释放了他的潜力,但越南的经历让他成就了自我。20岁时,文森特作为一名海军医护专员,对战斗(包括“春节攻势”战斗)中退回来的军队进行伤情分类。然而决定他人的生死太过痛苦,让他想过自杀,甚至游到远离大陆的深海区打算淹死自己。在游到距陆地一英里远处,他碰到了鲨鱼,随后放弃了自杀的想法。但文特尔说如果再选一次他还会去越南。 “我深知在越南的经历让我的人格得到成长,如果有第二次机会,我会强迫自己再去一次。”

回到美国后,文特尔去了社区大学,接着又去了加利福尼亚大学圣地亚哥分校。他最初想成为一名医生,但发现科学的乐趣后,他最终拿到了生理学和药理学博士学位,并在1976年成为纽约州立大学布法罗分校的教授,1984年加入国立卫生研究院。

在国立卫生研究院,定义他事业的关键词为:高效、贪婪、纠结于纯科学和赚钱中。他利用一项新技术发现了成千上万的人类基因,国立卫生研究院因此做出了前所未有的决定:以文特尔个人的名义申请专利。同事指责文特尔贪婪。诺贝尔奖得主詹姆斯·沃森知道这个消息后也表示“吓坏了”。 而文特尔认为这只是国立卫生研究院的做法,他本人其实是坚持反对的。

在历经沮丧后,1992年,文特尔创立了一个机制独特的非营利研究所。他从风投那里筹措资金,条件是发表成果前要与一家营利性公司人类基因组科学公司共享数据。1997年,因为对数据泄露的争论导致两者不欢而散,这也意味着文特尔放弃了4,000万美元的研究资金。文特尔说:“我花了很多钱来摆脱人类基因组科学公司。”

然而在1995年,文特尔的研究所取得了真正的突破:第一个基因组,或着说一种细菌遗传密码的绘图。 这是听取哈姆·史密斯建议的结果。1993年, 他与文特尔在西班牙的一次科学会议上相遇并把酒言欢,开始了一项长达二十多年的合作。 文特尔和史密斯的细菌基因制图连续几个月打败了学界中的类似基因课题,这也预示了后来与人类基因组计划的竞争。

这个突破使得制造了DNA测序仪的加利福尼亚实验室设备制造商珀金·埃尔默主动接近文特尔。他想:如果文特尔能够对细菌基因组进行测序,为什么不使用公司最新的机器来测序人类基因组呢?

1831年,查尔斯·达尔文乘英国皇家海军小猎犬号战舰的航行奠定了进化论的基础。2004年,为了识别数以百万未被发现的基因,克雷格·文特尔也乘100英尺的帆船(巫师二号)开启了自己的环球之旅。/Jack Molloy , Forbes

对于如此有吸引力的提议,文特尔没法拒绝。于是在1998年,塞莱拉基因组公司成立了。它不仅成功地超越了人类基因组计划这个价值30亿美元、主要由美国政府资助的国际财团组织,而且还绘制出果蝇和小鼠这两种重要试验动物的基因组。在研究过程中,文特尔触怒了全球的科学家,他们惊讶于这种研究竟是由利润而不是知识推动的。在当时,据说詹姆斯·沃森非常愤怒,甚至把文特尔比作希特勒。还反问文特尔的同事,他们是想做对希特勒妥协退让的张伯伦,还是推翻希特勒的丘吉尔?

但是,私营企业的压力最终刺激了塞莱拉和公共集团改善方法并加速研究。最终,2000年6月26日,两者在白宫共同宣布,他们绘制了整个人类基因组,这个成就会被写入教科书供后代阅读。

在互联网热潮的时代,塞莱拉成为了一家高利率公司。它在2000年2月的股票发行中筹集到8.55亿美元,在3月份整个市场开始崩溃之前,市值达到140亿美元。文特尔的股份估计超过7亿美元。他说,他把一半的股份给了他的非营利基金会,然后出售了净额超过1.5亿美元的另一半,以资助一直以来的科学研究。

科学孵化器是很有必要的。基于其先驱性研究的基础上,塞莱拉正尽力开发药物和诊断测试,同时文特尔也在不断与董事会据理力争。董事们希望赛莱拉能成为自我研发药物的制药巨头。而文特尔单纯想成为一名科学家,于是他向其他公司出售了他的数据。2002年1月,在四分之一股票的期权将归属文特尔的前几天,他被解雇了。文特尔说:“他们解雇我,好像这是我应受的谴责,好像任何人都能解雇我。 文特尔离开后的塞莱拉发展并不乐观,直到2011年最终以3.44亿美元卖给奎斯特诊断公司。 (福布斯估计,基于文特尔在两家初创公司的股份,文特尔目前的净资产是3亿美元。)文特尔的成果已经被瓜分售卖了。

文特尔和他的贵宾犬达尔文。/Ethan Pines, Forbes

文特尔希望能与人类长寿研究公司一起,解决最终限制塞莱拉和人类基因组计划的功效的问题。这两个组织制造出了“平均”DNA序列,这对于科学领域来说是非常重要的。但对于个人来说,它能告诉你一个人的基因如何不同于另一个人,以至于拥有不同的鼻子、眼睛的颜色还有——嗯,疾病,这很重要。

文特尔说,由于采用了新技术,他可以生成确定这些差异的数据。在塞莱拉,文特尔喜欢炫耀他25,000平方英尺的DNA测序机房。但现在,一个桌面大小的DNA测序仪的能力比得上一千个这样的房间,它可以以1,000美元的成本在几天内绘制出一个人的基因图谱。原来的人类基因组计划花了十多年和至少5亿美元才做到同样的事情。 (Illumina,制造桌面测序仪的圣地亚哥公司,是人类长寿研究公司的一个主要投资者。)

有4万人参与到制造公司罗氏和阿斯利康的临床试验中,人类长寿公司对这些人进行了DNA测序。文特尔说,这项工作发现基因变异出现在年轻人而不是老年人身上,这意味着年轻人身上拥有不能存活到老年的基因。找出这些基因的功用可能是一种突破,甚至有望将基因测序变成救人性命的工具。

文特尔决定,他还需要一组可以收集比从临床试验获取更多的数据的研究。因此,价值25,000美元的身体检查项目诞生了。由于人们需要付费检查,这意味着它不仅是数据的来源,同时还是收入制造机。目前,有近500人参加了检查。文特尔希望能够在今年尽早完成服务2,000名客户的目标,并预计会带来5,000万美元的收入。这项服务并不在医保的覆盖范围之内。目前这块市场非常挣钱,偶尔会有一些公司在寻找那些能把健康变为奢侈品销售的经理人。

医生讨厌这项检查。匹兹堡大学泌尿科医师本杰明·戴维斯说:“我非常怀疑它。我们一直走在调查健康的患者,这是一条肮脏的道路。”他指出最近一项使用CT扫描筛查肺癌的研究:60%的患者需要随访检查,但只有1.5%患有癌症。美国癌症协会的首席医学官奥蒂斯·布拉利说,文特尔的工作听起来像“迷人的科学”,但只要做过这个检查的人都知道这是研究,而不是医学。

文特尔认为早期筛选测试的问题是它们提供的数据太少,而不是太多。他自己就是最好的证据。他是第一个进行DNA测序的人,结果显示他患癌症的风险很低。当他患前列腺癌时,他问他的研究人员为什么。他们发现了所谓的“可能的患病因子”。

他的身体对激素睾酮反应的方式发生了改变。睾酮通过跳跃细胞受体(可以理解为开关)工作。如果该受体的基因具有较少的“重复”(重复的部分基因密码发生紊乱),则该受体的基因更有效。睾酮使前列腺癌增长,所以一个22位重复和低效受体的男人患病风险更低。而文特尔的雄激素受体只有6位重复。

“基本上,我有一个超敏睾酮受体,”文特尔说。 “每个人都以为我有对‘钢球’,事实上,我的雄激素受体只有6位重复。

但文特尔不断寻找更多自身数据的做法也使问题变得更糟,他那25,000美元的身体检查就证明了其危险性。几年前,文特尔了解到他的睾酮水平低,于是决定服用睾酮补充剂。 (大多数医生不建议这样做。)毫无疑问这使得他的肿瘤生长得更快。

约40%的“健康核”患者发现他们有严重的健康问题。有些像哈姆·史密斯的肺癌这种情况的,绝对需要治疗。文特尔坚信,如果史密斯的肿瘤晚发现几个星期一定是致命的。但对于大多数人类长寿研究公司的患者,结果并不那么清晰。我很幸运:除了大脑里形成记忆的海马区的尺寸一般之外,我的核磁共振结果显示没有什么需要注意的。(我的DNA序列结果还没有出来)。

我一直在想,如果我了解肿瘤或动脉瘤,我会做什么,以及这一切努力是不是一个坏主意。但我从来没有后悔做这些。了解自我是个诱人的命题。文特尔希望从中得到数据并最终履行基因组的承诺。。

附带报道:人造生命

想透彻地了解生命,并从头创造生命,听起来就像弗兰肯斯坦一样疯狂,克雷格·文特尔却正好到了这一步,还使用一部分投资者资金资助这项研究。 “没有政府资助制造合成物种,”他说。

2010年,由文特尔领导的一个团队,包括他最亲近的中尉汉密尔顿·史密斯和合成生物学狂热者丹尼尔·吉布森,合成了一种细菌支原体的基因组。但他们做了些小改动:他们将自己的名字和詹姆斯·乔伊斯的引言统统编译为一个DNA码,然后将这个合成DNA嵌入细菌中,破坏其原始基因组,新的人造DNA取而代之在细胞中发挥作用。

他们已经创造了另一种细菌,其基因组已被重新编辑,不含任何外来基因。研究人员认为普通细菌只需要250个基因就能存活,但是文特尔的团队发现他创造的细菌需要473个——没有人知道那其中的149个有什么用。所得的最小基因组可用于理解哪些基因是重要的。

这项研究已经用于商业用途。合成基因组公司(SGI)在2005年成立。在2009年,埃克森美孚承诺将投资3亿美元创造新型藻类,以生产比汽油更便宜的生物燃料。

其他项目涉及药物制造(包括原型实验疫苗项目),与强生公司在药物研究方面的合作,以及与生物技术联合治疗公司合作,来创造能够将器官安全移植到人体内的猪。 SGI还制作了一个相对便宜的DNA打印机,让科学家能够轻易修改遗传物质。 这台机器的费用在50,000美元和75,000美元之间。 迄今已经卖出了50台,但SGI首席执行官奥利弗·费泽表示,近期可寻址的市场可能价值5亿美元。

原标题:Craig Venter Mapped The Genome. Now He’s Trying To Decode Death

作者|Matthew Herper 译者|罗梓晗 编辑|丁一

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